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Sesamo Servizi
 
LA CONTRACCEZIONE D’EMERGENZA
28/02/2012
 
LA CONTRACCEZIONE D’EMERGENZA

Vincenza Bruni, Viola Seravalli, , Valentina Pontello, Elena Peruzzi, Metella Dei
Servizio Ginecologia Infanzia e Adolescenza
AOU Careggi Firenze

Definizione

L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) definisce “Contraccettivi d’emergenza” “tutti quei metodi contraccettivi in grado di fornire alla donna un mezzo privo di rischio per prevenire una gravidanza indesiderata dopo un rapporto sessuale non protetto, o in caso di fallimento del metodo contraccettivo”( WHO 2005).
Il termine “pillola del giorno dopo”, altrimenti usato,è in realtà incorretto perché sottintende un uso della EC solo il giorno seguente il rapporto non protetto, quando in realtà l’assunzione è consigliata fino a 5 giorni dopo, seppur con efficacia inversamente correlata al tempo trascorso.
Le condizioni per cui è più frequentemente richiesta la EC (da Croxatto, 2006 e FFPRHC 2006, modificati):
Il mancato uso di un metodo contraccettivo
Il fallimento o l’uso non corretto del metodo contraccettivo usato:
Rottura, fuoriuscita o uso scorretto del condom
Non assunzione per dimenticanza di 3 o più pillole contraccettive consecutive (con dosaggio di etinilestradiolo a 30 mcg) o di 2 pillole con dosaggio di etinilestradiolo a 20 mcg o inferiore.
Assunzione con più di 12 ore di ritardo della pillola a base di solo desogestrel (minipillola)
Distacco o prematura rimozione del cerotto contraccettivo, espulsione o anticipata rimozione dell’anello vaginale
Fallito coitus interruptus (eiaculazione in vagina o sui genitali esterni)
Errore nel calcolo del periodo ovulatorio o mancata astensione durante lo stesso
Espulsione parziale o completa di uno IUD con rapporto intervenuto negli ultimi 7 giorni
• Violenza sessuale
Alcuni studi osservazionali (Tyden et Al, 1998, Lete et Al, 2003, ACOG 2005) hanno messo in evidenza che richiedono la contraccezione d’emergenza per la maggior parte donne giovani, che non hanno mai avuto gravidanze e che in passato hanno usato qualche forma di contraccezione; la più frequente motivazione di richiesta alla contraccezione di emergenza è la rottura del profilattico (68% dei casi), seguita dal mancato uso di qualsiasi forma di contraccezione (15%). Circa il 20% ha già fatto uso della EC in precedenza.
Invece, secondo i risultati di un’intervista condotta su oltre mille donne di varie età le principali motivazioni che a tutt’oggi limitano l’uso della contraccezione d’emergenza sono: la ridotta percezione del rischio di gravidanza (42%), la paura degli effetti collaterali (28%), la mancata percezione della gravidanza come problema (17%), motivi religiosi (7%), motivi correlati al costo e a dubbi di efficacia (5%), ignoranza su dove procurarsi il farmaco (12%) o su come assumerlo (10%) (Walsh et Al, 2006).
La contraccezione di emergenza dopo un rapporto sessuale a rischio ha come finalità l’interferenza con l’ovulazione e con i successivi processi che portano alla fecondazione, intervenendo preferenzialmente prima dell’impianto. Per una miglior comprensione dei vari metodi impiegati ci sembra utile richiamare in sintesi alcuni dati sulla fisiologia della fecondazione e dell’impianto
Fecondazione ed impianto

L’ovulazione, cioè la liberazione tramite lisi del follicolo ovarico di un ovocita maturo circondato dalle cellule del cumulo ooforo, avviene al termine di una serie di complessi meccanismi di selezione del follicolo dominante, di maturazione ed espansione delle cellule che circondano l’ovocita e di una proteolisi a cascata iniziata dal segnale endocrino del picco di LH. Il complesso ovocita-cumulo si muove nella cavità peritoneale e viene catturato dalle fimbrie tubariche dove inizia una migrazione verso la cavità uterina.
Il liquido seminale depositato in vagina con il coito, si trasforma in un coagulo che consente una miglior aderenza all’ostio cervicale, un effetto tampone nei confronti della fisiologica acidità vaginale e la liberazione di sostanze in grado di antagonizzare la risposta immunitaria dell’ambiente vaginale contro gli antigeni degli spermatozoi. Entro breve tempo il coagulo viene disciolto e lo sperma inizia la sua migrazione all’interno del canale cervicale.




E’ stato documentato che in realtà solo una minoranza degli spermatozoi eiaculati procede verso il tratto genitale superiore; molti permangono in vagina e vengono inattivati. A livello del canale cervicale lo sperma entra in contatto con il muco, che, se da un lato agisce da barriera per gli spermatozoi con anomalie della motilità e della morfologia, dall’altro con la sua microarchitettura, sensibile al clima estrogenico, guida gli spermatozoi verso la cavità uterina. Sotto l’influenza degli estrogeni la cervice secerne muco estremamente idratato, in cui il contenuto d’acqua può raggiungere il 96%, essendo la quota di idratazione correlata alla capacità di penetrazione degli spermatozoi: la valutazione dell’idratazione del muco cervicale è infatti un parametro affidabile per individuare i giorni fertili del ciclo (Bigelow et Al, 2004; Suarez e Pacey, 2006). Inoltre le cripte della mucosa cervicale sembrano in grado di “ intrappolare “ lo sperma per conservarlo e dargli una via preferenziale nella risalita verso la cavità uterina. Non ci sono dati certi sul tempo impiegato dagli spermatozoi nel passaggio attraverso la cervice: spermatozoi con eccellente motilità sono stati recuperati con prelievo intracervicale 5 giorni dopo l’inseminazione, ma non è documentata la loro capacità di raggiungere la tuba. A livello della mucosa uterina, così come dell’epitelio vaginale e cervicale, il coito induce una infiltrazione di leucociti che, nel tempo, eliminano gli spermatozoi residui, più suscettibili anche per la perdita del rivestimento protettivo del liquido seminale.
La cavità uterina viene rapidamente attraversata dagli spermatozoi (si stima in meno di 10 minuti) e tale passaggio è facilitato anche da contrazioni degli strati più interni del miometrio che aumentano di intensità in fase follicolare tardiva, coadiuvando la risalita dello sperma.
Anche il trasporto attraverso le tube avviene nel giro di pochi minuti: il coito stimola onde contrattili che facilitano, su guida dei movimenti ciliari, il rapido passaggio verso il sito della fecondazione (Fig 1): i primi spermatozoi risultano però meccanicamente danneggiati, saranno quindi i successivi a risalire la cavità tubarica mantenendo una capacità fecondante, guidati anche da fattori chemiotattici espressi dal follicolo periovulatorio. E’ descritta la possibilità degli spermatozoi di restare adesi alla superficie epiteliale, mantenendosi funzionalmente integri (tubal reservoir). La funzione dell’epitelio tubarico è mediata dallo stimolo dell’estradiolo e del progesterone tramite specifici recettori che modulano la differenziazione delle cilia, l’attività secretoria ed immunomodulante: alcune proteine secrete dall’epitelio tubarico hanno un ruolo importante nelle ultime tappe maturative degli spermatozoi (Lachance et Al 2007). Questi vanno incontro a due trasformazioni chiave per la fecondazione: la capacitazione e l’iperattivazione. La capacitazione è caratterizzata da cambiamenti strutturali della membrana plasmatica, che ne riducono l’affinità di legame all’epitelio tubarico e preparano lo spermatozoo alla reazione acrosomiale (cioè alla fuoriuscita di enzimi facilitanti la penetrazione delle membrane dell’ ovocita); questa tappa è dipendente dal legame di un recettore altamente specifico per il progesterone. L’iperattivazione è caratterizzata da aumento e modificazione del movimento flagellare e permette allo spermatozoo di nuotare attraverso il muco endoluminale, superare le pliche mucose e attraversare la matrice extracellulare del cumulo ooforo e la zona pellucida. Qui ha luogo una interazione tra recettori di membrana specie-specifica che consente il successivo contatto con la membrana ovocitaria; questo determina a cascata una specifica attivazione metabolica dell’ ovocita che innesca il completamento della divisione meiotica, nonché una modifica della zona pellucida che la rende impenetrabile ad altri spermatozoi.
La fecondazione in senso stretto, che avviene nella porzione ampollare della tuba, inizia con l’ingresso dello spermatozoo nell’ovulo e può durare circa 22 ore fino alla fusione dei due nuclei con unione dei rispettivi patrimoni genetici. L’uovo fecondato inizia rapidamente un processo di duplicazione, così che ogni cellula contiene lo stesso corredo genetico di quella originaria: fino allo stadio di 8 cellule si parla di zigote ed ogni cellula è totipotente, cioè capace di generare l’intero organismo; con le divisioni successive e la formazione della morula si perde la totipotenza. Contemporaneamente ai processi replicativi si ha, in 4-5 giorni, il viaggio verso la cavità uterina, facilitato dai movimenti dell’ epitelio ciliato tubarico.(Fig 1): qui giunta la blastocisti, composta già di 100-140 cellule pluripotenti, cioè capaci di differenziarsi in qualunque tessuto, inizia al sesto giorno ad impiantarsi nella parete uterina. Verso il 14° giorno compare la stria primitiva che consente di identificare l’asse cranio-caudale, le superfici dorsale e ventrale, la simmetria destra-sinistra, in altre parole la struttura di base dell’embrione.
L’impianto è un processo dinamico che inizia con la semplice apposizione della blastocisti alla superficie endometriale, prosegue con un’adesione che coincide con un aumento localizzato della permeabilità vascolare e poi con la vera e propria invasione da parte dell’embrione al di là del rivestimento epiteliale, dello stroma. I due requisiti fondamentali per il successo dell’impianto sono un endometrio recettivo ed una blastocisti competente. L’endometrio, per effetto del progesterone, incrementa la sua attività ghiandolare secernendo nutrienti nella cavita uterina; inoltre fisiologicamente intorno al 9°-10° giorno dall’ovulazione tende a differenziare cellule deciduali nello strato più superficiale; in caso di concepimento, su stimolo della blastocisti, questo fenomeno si accentua e tali cellule si riempiono di glicogeno e lipidi. Sempre su stimolo del progesterone l’endometrio forma pinopodi, cioè estroflessioni che assorbono fluidi e macromolecole dalla cavità uterina, avvicinando le pareti all’embrione, nonché varie molecole di adesione, proteine della matrice extracellulare e specifici recettori di superficie, plasmina ed altri enzimi.
La balstocisti è capace di molteplici interazioni con la decidua, tramite integrine (recettori di membrana che interagiscono con le proteine della matrice extracellulare), proteoglicani, fattori autocrini e paracrini, tra cui l hCG, l’IGF2, altri fattori di crescita, varie metallo proteinasi, citochine e prostaglandine. Alcuni di questi fattori hanno un ruolo prevalente di immunomodulazione con effetto protettivo anti-rigetto.
Il successo dell’impianto è condizionato perciò anche all’inizio della interazione blastocisti - decidua in una precisa finestra temporale: è stato stimato che nelle gravidanze fisiologiche questo avvenga prevalentemente dagli 8 ai 12 giorni dopo il picco di LH (Wilcox 1999); ne è documentazione la presenza di hCG secreta dall’embrione nel siero materno che, sul piano endocrino, sostiene la funzione del corpo luteo prevenendo la mestruazione.
Il fallimento di questa complessa interazione tra embrione ed organismo materno determina un aborto precoce: si stima che il 75% di tutti gli aborti precoci (la cui incidenza è circa il 25-40% di tutti i concepimenti) sia causato da un deficit di impianto.

Storia della contraccezione di emergenza

Vari metodi sono stati nel tempo proposti ed utilizzati:
metà degli anni ’60: estrogeni a dosi elevate.
primi anni ’70: regime di Yuzpe, cioè due somministrazioni di 100 mcg di EE e 0,5mg di LNG ciascuna, a distanza di 24 ore (cioè una doppia somministrazione di due confetti di estroprogestinici ad alto dosaggio estrogenico) .
fine anni ’70: inserimento di IUD al rame.
Lo IUD in rame è un dispositivo intrauterino contenente almeno 380mm2 di rame che, se inserito entro 7 giorni dal rapporto non protetto, costituisce un valido metodo intercettivo (Zohu et al, 2001; FFPRHC guidance, 2006), proposto come alternativa ai metodi ormonali quando siano trascorse più di 72 ore dal rapporto. Il meccanismo di azione consiste nel rilascio di ioni di rame che inducono una risposta infiammatoria aspecifica e raggiungono nei fluidi del tratto genitale concentrazioni che sono tossiche per gli spermatozoi. Viene quindi alterata la funzione e il trasporto dei gameti, con conseguente riduzione della capacità di fertilizzazione. Va precisato che studi di sperimentazione animale indicano che una volta che è avvenuta la fecondazione la noxa costituita dagli ioni di rame può impedirne la sopravvivenza prima dell’impianto; nella donna tuttavia non è dimostrato che lo IUD effettivamente interferisca sui processi post-fertilizzazione (Ortiz and Croxatto, 2007).
Prima di inserire lo IUD è fondamentale valutare il rischio di possibile malattia a trasmissione sessuale (età inferiore a 25 anni, cambiamento di partner, più di un partner nell’ultimo anno) ed eventualmente eseguire un test per escludere l’infezione da Chlamydia Trachomatis oppure prendere in considerazione una profilassi antibiotica (FFPRHC Guidance, 2006).
più recentemente inserimento di IUD al LNG che agisce prevalentemente sull’endometrio, inducendo atrofia ghiandolare e immediata decidualizzazione dello stroma oltre ad una reazione infiammatoria da corpo estraneo (Ortiz and Croxatto, 2007).
metà anni ’90: LNG 0,75 mg in due somministrazioni a distanza di 12 ore .Questo regime, attualmente proposto in dose unica, oggi è considerato il gold standard nella EC, per la migliore efficacia ed i minori effetti collaterali rispetto al regime Yuzpe (WHO, The Lancet, 1998).
fine anni ’90: impiego del mifepristone, un antiprogestinico
L’uso, introdotto recentemente, del mifepristone, in dosi di 10, 25 o 50 mg mostra un’efficacia analoga al LNG se assunto entro 120 ore dal rapporto (von Hertzen et Al, WHO, Lancet 2002); tuttavia in Italia il mifepristone non è disponibile. Altri antagonisti del recettore del progesterone sono attualmente in studio per la EC (Allen et Al, 2007).

Il LNG come contraccettivo di emergenza

La FDA ha approvato nel 1999 l’uso del LNG (Norlevo® o Levonelle® ) come EC al dosaggio di 0,75 mg in due somministrazioni a distanza di 12 ore l’una dall’altra, entro 72 ore dal rapporto non protetto. Un trial randomizzato condotto dalla WHO in 15 paesi per un totale di 4071 donne ha dimostrato che l’assunzione di una singola dose di 1,5 mg ha la stessa efficacia di due somministrazioni da 0,75 mg (RR di gravidanza 0.83) e non determina un aumento degli effetti collaterali, potendo quindi sostituire il classico regime di somministrazione, facilitando la compliance (Lancet 2002).

Efficacia
Per una stima dell’efficacia del preparato è importante disporre dei dati relativi alla probabilità di concepimento in relazione al momento del rapporto non protetto.
Nella Figura 3 è riportata la stima delle probabilità di concepimento calcolata da Wilcox et Al, (1995) in relazione ai giorni del ciclo ( ponendo l’ovulazione al punto 0). Uno studio successivo di Trussel et Al (1998) ha confermato tali stime riportando una probabilità di concepimento del 31.4 % per un rapporto sessuale avvenuto il giorno prima dell’ovulazione.


Fig 2
















In un’analisi successiva gli stessi autori hanno stimato che la probabilità di concepimento per un singolo rapporto sessuale è del 3%: con una variazione dal 2% se questo ha luogo il 7° giorno al 9% il giorno 13 (Wilcox et Al, 2001). Va però ribadito che non esiste un momento del ciclo esente dal rischio di gravidanza, specialmente se i flussi sono irregolari. Infatti solo il 30% delle donne presenta effettivamente una “finestra fertile” di sei giorni il 10° e il 17° (Wilcox et Al, 2000)
L’efficacia del LNG come contraccezione post-coitale viene calcolata in base al confronto tra il numero di gravidanze osservate in donne trattate e il numero di gravidanze attese in assenza di trattamento, calcolato sulla base dei dati di Wilcox: sottraendo dall’unità il rapporto tra questi due valori si ottiene la frazione di gravidanze prevenute.
In uno studio randomizzato in doppio cieco comprendente 1955 donne trattate con LNG 1.5 mg (n=976) o con il metodo Yuzpe (n=979), la proporzione di gravidanze prevenute (comparate a quelle attese in assenza di trattamento) era del 85% con LNG, rispetto al 57 % con il metodo Yuzpe. La quota di gravidanze risultava del 1.1% e del 3.2% rispettivamente, con un rischio relativo di gravidanza per il LNG rispetto agli estroprogestinici pari a 0.36 (WHO, 1998).
Va sottolineato che l’efficacia della EC è significativamente e inversamente correlata al tempo trascorso dal rapporto non protetto, variando da un 95% se assunta entro 24 ore ad un 58% dopo le 48 (Mikolajczyk et Al nel 2007): si considera comunque utile l’assunzione del preparato entro 72 ore dal rapporto, anche se una certa efficacia persiste con un’ assunzione fino a 120 ore dopo il rapporto (von Hertzen et Al, 2002).

Meccanismo d’azione
A tutt’oggi il meccanismo del LNG nella EC non è stato chiarito: si ipotizzano svariati meccanismi, nessuno dei quali da solo può spiegare l’efficacia del farmaco(peraltro non assoluta). Probabilmente è proprio la combinazione di diversi target di azione che permette di realizzare l’effetto contraccettivo e la prevalenza di un meccanismo piuttosto di un altro dipende da vari fattori, tra cui il momento del ciclo in cui il LNG viene assunto. I meccanismi ipotizzati sono i seguenti:
Interferenza con l’ovulazione
Alterazione del muco cervicale
Interferenza con la capacitá fertilizzante degli spermatozoi
Modificazioni della funzionalità tubarica
Effetti sull’endometrio pre-impianto
Interferenza con l’impianto
1. Interferenza con l’ovulazione
L’anovulazione è uno dei meccanismi d’azione ipotizzati nella contraccezione ormonale d’emergenza. L’ovulazione,in realtà, sembra essere inibita, solo quando il LNG è assunto prima del picco di LH (Durand et Al, 2001), mentre può verificarsi quando il LNG è assunto dopo il picco. Questo suggerisce che debbano esserci altri meccanismi che assicurano l’effetto contraccettivo del farmaco, quando questo è assunto in fase post-ovulatoria.
Una serie di studi condotti dal 2001 al 2005 hanno indagato in particolare questo effetto del LNG: quattro di essi dimostrano che il farmaco interferisce con l’ovulazione inibendo il picco di LH e riducendo la steroidogenesi ovarica o impedendo la rottura del follicolo dominante (Durand et Al, 2001; Marions et Al, 2002-2004; Croxatto et Al, 2004). Nello studio di Croxatto in particolare si dimostra che il LNG interferisce con l’ovulazione nel 93% dei cicli trattati, quando il follicolo dominante ha un diametro compreso tra 12 e 17 mm, purché sia somministrato prima del picco di LH. Un studio discordante (Hapangama e Al 2001) ha invece documentato su 12 donne cui era somministrato LNG prima del picco di LH, solo un caso di anovulazione (con mantenimento però del picco di LH), in quattro donne picco di LH e conseguente ovulazione ritardati e nelle restanti otto nessuna interferenza con l’ovulazione, ma soltanto un accorciamento della fase luteinica e una riduzione dei livelli di LH in seconda fase.
In una successiva ricerca del 2007 ( Novikova et Al) su 34 donne con rapporto sessuale avvenuto da 5 a 2 giorni prima dell’ovulazione e somministrazione di LNG il giorno prima o il giorno stesso dell’ovulazione non è stata verificata nessuna gravidanza indesiderata, rispetto alle quattro attese secondo le stime di Wilcox.
L’effetto sull’ovulazione è dimostrato in due studi su modelli animali (topo e scimmia), in cui la somministrazione di LNG è in grado di inibire l’ovulazione, mentre non ha alcun effetto su fertilizzazione e impianto, anche quando vengono usati dosaggi doppi (Muller et Al, 2003; Ortiz et al, 2004). È tuttavia da chiarire quanto i risultati ottenuti su animali possano essere considerati validi nell’uomo.
Mikolajczyk et Al nel 2007, confrontando i dati ricavati da più ricerche hanno stimato l’efficacia del LNG nella EC quando questo agisce solo interferendo con l’ovulazione (inibendola o ritardandola di almeno cinque giorni) piuttosto che con altri meccanismi:questa, espressa come quota di gravidanze prevenute, va dal 49%, se il LNG è assunto subito, al 8%, se assunto dopo 72 h. Invece l’efficacia complessiva come inibizione della fertilizzazione varia dal 90%, per assunzione immediata, al 16% se assunta dopo 72 ore. Questo divario, secondo gli AA, sarebbe attribuibile ad una sovrastima dell’efficacia del LNG o a possibili meccanismi post-fertilizzazione.
2. Alterazione del muco cervicale
L’ipotesi secondo cui il LNG in assunzione post-coitale possa alterare il muco cervicale e la penetrazione degli spermatozoi si basa sul documentato effetto sul muco dei progestinici. Uno studio datato dimostra che 400mcg di isomero racemico del LNG somministrati da 3 a 10 ore dopo il rapporto aumentano la viscosità del muco cervicale, riducono il pH del fluido in cavità uterina e causano una riduzione del numero di spermatozoi raccolti in utero (Kesseru et Al, 1974). Studi più recenti però contraddicono tali risultati, dimostrando che 1.5 mg di LNG non alterano la qualità del muco cervicale né la penetrazione degli spermatozoi (Nascimento et Al, 2007): il numero di spermatozoi raccolti con lavaggio uterino in 15 donne 24 e 48 h dopo assunzione di LNG non presentava differenze significative rispetto a coloro che assumevano un placebo.
3.Interferenza con la capacitá di fertilizzazione degli spermatozoi
L’ ipotesi che il LNG sia in grado di interferire sulla capacità di migrazione e/o fertilizzazione degli spermatozoi è stata respinta da vari studi sia in vitro che in vivo. E’ stato hanno documentato che l’esposizione in vitro degli spermatozoi a tre diverse concentrazioni di LNG, simili a quelle presenti nel sangue nella EC, non produce alcun effetto significativo sulla reazione acrosomiale (Brito et Al, 2005); solo concentrazioni più elevate sono in grado di aumentare tale reazione e dunque di interferire con la funzione degli spermatozoi (Bahamondes et Al, 2003). I recettori progestinici dello sperma sono infatti altamente specifici e sembrano non interagire con i progestinici di sintesi (Modi et Al, 2007). Anche studi in vivo confermano gli stessi risultati: l’analisi della reazione acrosomiale di spermatozoi raccolti tramite lavaggio uterino in 15 donne 30 – 60 ore dopo un rapporto e successiva somministrazione di 1,5 mg di LNG non ha evidenziato differenze rispetto a soggetti trattati con placebo: la quota di spermatozoi con reazione acrosomiale non è infatti aumentata né dopo 24 né dopo 48 ore dalla somministrazione del LNG, peraltro avvenuta prima della rottura del follicolo (Nascimento et Al, 2007). Le conclusioni che si possono trarre da questi studi indicano che, tra i meccanismi d’azione dell’EC, non è probabilmente compresa l’inibizione della capacità fertilizzante degli spermatozoi.
4. Modificazioni dell’ambiente e della funzionalità tubarica
L’effetto del LNG sulla tuba è stato studiato da Marions et Al. (2004), dimostrando che due dosi da 0.75 mg somministrate 2 giorni dopo il picco di LH non modificano l’espressione dei recettori per estrogeni e progesterone; a differenza di quanto si verifica dopo trattamento con 200 mg di Mifepristone. Non sembra quindi verosimile che il preparato induca, al pari di quanto osservato in altre situazioni di somministrazione di progesterone ad alte dosi (Paltieli et al 2000), una disfunzione ciliare che potrebbe interferire negativamente con il passaggio dello zigote e della morula verso la cavità uterina.
4. Effetti sull’endometrio pre-impianto
Uno dei temi attualmente più dibattuti è se il LNG abbia effetti specifici sull’endometrio. Due studi mirati (Durand et Al, 2001; Marions et Al, 2002) non hanno evidenziato alcuna alterazione dell’endometrio che dimostri che il LNG ostacola l’impianto. Soltanto una ricerca successiva (Durand et Al, 2005) riscontra l’alterazione di un parametro endometriale coinvolto nella fertilizzazione e nell’impianto: la Glicodelina A, un potente inibitore dell’adesione degli spermatozoi, con probabile funzione anche immunomodulante, assente durante la “finestra” fertile e principalmente espresso nella seconda parte della fase luteinica. Tale studio ha dimostrato che la somministrazione di 2 dosi da 0.75 mg di LNG a distanza di 12 ore, prima del picco di LH, anticipa la secrezione dei livelli sierici di Glicodelina A, interferendo con la fertilizzazione; ma non è chiaro se questa prematura secrezione sia sufficiente ad inibire l’adesione degli spermatozoi durante tutto il periodo fertile. Risultati differenti derivano dallo studio di Nascimento et Al (2007), in cui la somministrazione di 1,5 mg di LNG (prima del picco di LH) non ha alcun effetto sui livelli della stessa proteina, sia dopo 24 che dopo 48 ore. Tale risultato potrebbe essere giustificato dallo scarso intervallo di tempo intercorso tra somministrazione di LNG e il prelievo endometriale (24-48h), che potrebbe non essere sufficiente per consentire al LNG di espletare un effetto significativo sulla sintesi di Glicodelina. Gli autori tuttavia dubitano che tale effetto possa essere coinvolto nel meccanismo d’azione della EC.
Modificazioni strutturali dell’endometrio, quali riduzione delle cellule ciliate e scomparsa dei pinopodi sono state osservate al microscopio elettronico solo in biopsie endometriali di donne che avevano assunto in ottava e nona giornata dosaggi di LNG 4-6 volte superiori a quelli usati per la EC (Ugocsai et Al, 2002).
5. Interferenza con l’impianto
Lo studio delle caratteristiche istologiche e dei markers della recettività endometriale (integrina α4 e β3, ciclo ossigenasi 1 e2, recettori del progesterone) condotto su biopsie endometriali in fase di impianto non ha dimostrato nessun effetto inibitorio del Levonorgestrel, suggerendo come l’azione dei contraccettivi d’emergenza sia primariamente dovuta all’inibizione dell’ovulazione piuttosto che dell’impianto (Marions et Al, 2002).
Un’ ulteriore conferma dell’assenza di effetto del LNG sugli eventi post-fertilizzazione viene dagli studi su modelli animali (topo e scimmia), in cui anche dosaggi varie volte superiori rispetto a quelli usati nell’uomo non hanno alcun effetto sull’impianto (Muller et Al, 2003; Ortiz et al, 2004).
Nello studio di Novikova et Al (2007) su 17 donne che avevano avuto un rapporto non protetto il giorno prima o il giorno stesso dell’ovulazione e hanno assunto il LNG uno o due giorni dopo l’ovulazione si sono verificate 3 gravidanze indesiderate (quante attese secondo le stime di Wilcox) a dimostrazione che il LNG potrebbe essere meno efficace se assunto dopo che la fertilizzazione è già avvenuta.
In conclusione, la maggior parte degli studi dimostra che il LNG è efficace come contraccettivo d’emergenza se assunto al momento corretto, in quanto l’effetto prevalente è quello di inibire o spostare l’ovulazione oppure di modificare la fase luteale, mentre è probabilmente meno efficace se assunto dopo l’ovulazione. Questo sembra spiegare la percentuale di fallimento nel prevenire le gravidanze, calcolata tra il 15 e il 40% (Croxatto, 2006).

Effetti collaterali
Non sono descritte complicanze serie né morti correlate all’uso della contraccezione d’emergenza: uno studio di coorte dimostra che l’uso della contraccezione post-coitale non si associa ad un aumento del rischio di tromboembolismo venoso (Vasilakis et Al, 1999).
Gli effetti collaterali a breve termine includono (ACOG 2005):
Nausea e vomito, con una incidenza significativamente minore nelle pillole con LNG rispetto al regime Yuzpe (Ho and Kwan, 1993): la nausea si verifica nel 15-23% dei casi e il vomito nel 1-5% dei casi con Levonorgestrel (von Hertzen et Al, Lancet 2002; Lancet, 1998), contro il 43% e 16% con gli altri regimi. L’aggiunta di antiemetici al trattamento potrebbe essere indicata nei regimi combinati, non essendo invece necessaria nelle pillole con solo levonorgestrel. Non ci sono evidenze che dimostrino che la comparsa di vomito entro 3 ore dall’assunzione riduca l’efficacia. Tuttavia è raccomandabile ripetere l’assunzione.
Sanguinamento: dopo uso di EC, la mestruazione si può presentare con una settimana di ritardo o di anticipo rispetto alla data prevista. Per entrambi i regimi, infatti, nel 13% dei casi si verifica un ritardo di oltre 7 giorni, il 15% ha un ritardo tra 3 e 7 giorni, il 57% presenta il ciclo entro 3 giorni dalla data prevista, il 15% ha una mestruazione anticipata (Lancet, 1998). Talvolta si verifica un sanguinamento irregolare o spotting la settimana o il mese dopo il trattamento. Il 16% delle donne riferisce sanguinamento non mestruale nella prima settimana dall’uso. Tali sanguinamenti si risolvono spontaneamente (von Hertzen et Al, 2002).
Cefalea: nel 16% dei casi con LNG (n=977), nel 20% con regime Yuzpe (n=979)
Tensione mammaria: nel 10% dei casi con LNG, nel 12% con regime Yuzpe
Dolore addominale lieve: 17% con LNG , 20% con regime Yuzpe
Stanchezza: 17% con LNG, 28% con regime Yuzpe. (Lancet, 1998)

Non ci sono dati sufficienti sulla sicurezza della contraccezione d’emergenza quando questa è usata ripetutamente. Sebbene il farmaco possa essere assunto più volte, è opportuno informare la donna sulla possibilità di usare altri metodi contraccettivi a lungo termine che risultano più efficaci e si associano ad un minor numero di effetti collaterali, soprattutto sul piano della regolarità mestruale.

Interazioni farmacologiche
Non esistono evidenze riguardo all’interazione tra la contraccezione d’emergenza ed altri farmaci . È plausibile che eventuali interazioni siano simili a quelle osservate con i contraccettivi orali estroprogestinici. Pertanto, farmaci quali la rifampicina, i barbiturici, alcuni antiepilettici (Fenobarbitale, Fenitoina, Carbamazepina, Primidone, Felbamato, Oxcarbamazepina, Topiramato), gli antiretrovirali e l’Hypericum Perforatum potrebbero ridurre l’efficacia della contraccezione d’emergenza. Le raccomandazioni della FFPRHC (Royal College, 2006)sull’uso della contraccezione d’emergenza durante trattamento con altri farmaci sono le seguenti:
Per donne che fanno uso di farmaci induttori di enzimi epatici è preferibile l’uso di IUD per la contraccezione d’emergenza (Grado A di evidenza).
Donne che fanno uso di farmaci induttori di enzimi epatici a cui vengano date pillole a 0.75 mg di LNG devono assumere un totale di 2.25 mg (tre pasticche) in una singola dose, il prima possibile e entro 72 ore dal rapporto non protetto (Grado C)
Donne che fanno uso di farmaci induttori di enzimi epatici a cui vengano date pillole da 1.5 mg di LNG devono assumere in totale 3 mg (due pasticche) in una singola dose, il prima possibile e entro 72 ore dal rapporto non protetto.
Donne che fanno uso di antibiotici non induttori di enzimi epatici devono seguire il normale regime di somministrazione del LNG (grado C).
Non ci sono farmaci che interferiscono con lo IUD per la contraccezione d’emergenza (Grado C)

Controindicazioni
Alcuni protocolli di studio sulla EC hanno escluso donne con controindicazioni ai contraccettivi orali, ma non esiste alcuna evidenza che la contraccezione d’emergenza comporti dei rischi.
La WHO nell’ambito dei criteri di scelta per l’uso della contraccezione non indica alcuna condizione nella quale il rischio derivante dall’uso di contraccezione d’emergenza superi il beneficio (WHO Medical Elegibility Criteria for Contraceptive Use, 2004). Secondo i criteri della WHO, infatti, donne con pregressa gravidanza ectopica, patologia cardiovascolare, emicrania, o patologia epatica possono usare la EC. Non esiste inoltre nessuna ragione per rifiutare la contraccezione d’emergenza a donne con sanguinamento genitale di origine non diagnosticata.
Al momento di prescrivere il farmaco non è necessario alcun esame clinico e non è indicato alcun follow-up dopo l’assunzione. Occorre tuttavia informare la donna che in caso di mestruazione ritardata di più di una settimana è necessario escludere la gravidanza, e se al contrario si verifica sanguinamento persistente o dolore addominale è necessario rivolgersi al medico per escludere un aborto spontaneo o una gravidanza ectopica.

In conclusione riportiamo le raccomandazioni relative all’uso della contraccezione d’emergenza dell’American College of Obstetrics and Gynecocology (ACOG Practice Bulletin, 2005)
Livello A di evidenza (buona e consistente evidenza scientifica):
La contraccezione d’emergenza dovrebbe essere offerta o resa disponibile a donne che hanno avuto rapporti sessuali non protetti o protetti in maniera non adeguata e che non desiderano la gravidanza.
Il regime con solo levonorgestrel è più efficace e si associa a minor incidenza di nausea e vomito; dunque, se possibile, deve essere preferito ai regimi combinati.
Il regime da 1,5 mg di levonorgestrel può essere assunto come unica dose.
Le due dosi da 0,75 mg di levonorgestrel sono efficaci se assunte con intervallo sia di 12 che di 24 ore l’una dall’altra.
Per ridurre la possibilità di nausea dopo assunzione di regime combinato è possibile assumere un antiemetico 1 ora prima della prima dose del contraccettivo.
La “prescription in advance” della contraccezione d’emergenza consente di aumentarne la disponibilità e l’uso.
Livello B di evidenza (limitata o inconsistente evidenza scientifica)
Il trattamento dovrebbe essere iniziato il più presto possibile dopo il rapporto non protetto o inadeguatamente protetto per massimizzarne l’efficacia.
La contraccezione d’emergenza dovrebbe essere resa disponibile a pazienti che la richiedono fino a 120 ore dal rapporto.
Non è necessario un esame clinico né un test di gravidanza prima della prescrizione della contraccezione d’emergenza.
Livello C di evidenza (raccomandazioni basate sull’esperienza e sull’opinione di esperti):
Non ci sono dati sui rischi derivanti dall’uso della contraccezione d’emergenza in donne con controindicazioni all’uso di contraccettivi orali; tuttavia, la contraccezione d’emergenza deve essere resa disponibile a queste donne.
È necessaria una rivalutazione clinica dopo uso della contraccezione d’emergenza in caso di ritardo mestruale superiore a sette giorni e in caso di dolore addominale o sanguinamento persistente.
Al momento in cui si prescrive la contraccezione d’emergenza devono essere fornite alla donna informazioni riguardo a metodi contraccettivi più efficaci e programmabili
La contraccezione d’emergenza può essere prescritta anche se la donna ne ha già fatto uso, a durante lo stesso ciclo mestruale.

Modalità di accesso al farmaco
Attualmente il dibattito sulla contraccezione d’emergenza è ancora aperto e la società si divide tra chi propone la commercializzazione della “pillola del giorno dopo” senza necessità di prescrizione medica (esperienza già in atto in altri paesi europei) o addirittura come prodotto da banco, ossia commercializzato anche nei supermercati e chi, appellandosi a valori morali che si rifanno comunque al concetto di EC come contraccezione o come aborto, è contrario a tali forme di distribuzione o addirittura alla vendita stessa della pillola. Ricordiamo comunque quanto espresso nel paragrafo sul meccanismo d’azione che la EC agisce in fase precedente all’impianto e non vi sono evidenze scientifiche che abbia alcun effetto ad impianto avvenuto.
Sul piano dei rischi per la salute si tratta di un farmaco per cui:
non c’è rischio di sovradosaggio (le confezioni contengono solo le compresse necessarie)
non c’è effetto teratogeno
lo schema posologico è efficace ed identico in tutte le donne (eccettuato il rischio per altro minimo di interazioni farmacologiche)
le istruzioni sono semplici e facili da seguire
il rapporto non protetto è l’unica indicazione alla terapia e l’identificazione di questo rischio non richiede competenze professionali
non è necessario un monitoraggio della terapia e l’intervento del medico non ne aumenta l’efficacia
La sicurezza degli EC è maggiore rispetto a quella di altri prodotti da banco assai diffusi come l’aspirina o l’ibuprofene.
Le riserve sulla trasformazione della EC in un prodotto più facilmente accessibile si basano però prevalentemente sul timore di effetti negativi sul comportamento sessuale delle donne, soprattutto le più giovani. Secondo gli oppositori alla disponibilità del preparato per la EC come farmaco da banco questa potrebbe comportare un incoraggiamento ad avere rapporti non protetti con maggior promiscuità ed aumentata incidenza di malattie sessualmente trasmesse, un minor uso di metodi contraccettivi più sicuri, con aumento delle gravidanze sopratutto nelle teeen-agers, nonché facilitazione ad un ricorso ripetuto della EC in breve tempo. Uno studio condotto recentemente in Gran Bretagna ha però evidenziato come la distribuzione “da banco “ dell’EC non abbia portato effettivamente ad un aumento d’uso del farmaco, né ad un aumento dei rapporti non protetti o ad una riduzione dell’uso di altri metodi contraccettivi (Marston et Al, 2005).
Coloro che vorrebbero rendere il farmaco più accessibile sottolineano che il vantaggio che se ne trarrebbe, ossia la riduzione delle gravidanze indesiderate e del numero di aborti, supera ogni ipotetico svantaggio e, soprattutto per quei paesi in cui frequentemente tale pratica avviene in maniera clandestina, ridurre il numero di aborti significa anche incidere sulla morbilità e mortalità legata all’aborto. E’ stato infatti stimato che negli Stati Uniti un uso ampio della EC possa prevenire 1.7 milioni di gravidanze indesiderate e 800.000 aborti ogni anno (Fennel, 2004). Nella Tabella 1 sono evidenziati i paesi in cui il preparato per la contraccezione di emergenza è disponibile in farmacia senza prescrizione medica e quelli in cui è richiesta la ricetta.

Tab.1


























Altra questione molto discussa è la possibilità di fornire la prescrizione per la contraccezione d’emergenza prima del rapporto non protetto. La “prescription in advance” risolverebbe il problema dell’intervallo tra rapporto non protetto e assunzione del farmaco, da cui dipende strettamente l’efficacia della EC. Tale strategia è stata per la prima volta proposta alla fine degli anni ‘90 (Glasier et Al 1998) ed ha suscitato fino ad oggi un’attenzione crescente, ma anche forti preoccupazioni relative sempre al rischio di incoraggiarne un uso ripetuto e incorretto e comportamenti sessuali a rischio(Sherman 2001). La WHO riconosce che in certe circostanze la prescrizione anticipata della contraccezione d’emergenza è appropriata ed accettabile (WHO, 2005). Da interviste a donne che hanno ricevuto la “prescription in advance” emerge che tale modalità di prescrizione è ritenuta utile, senza essere però considerata un’alternativa ad altre forme di contraccezione (Ziebland et Al, 2005). Una recente review condotta dalla Cochrane (Polis et Al, 2007) che analizza i risultati di otto trial randomizzati e controllati che confrontano la prescrizione”in advance” con la fornitura standard (su richiesta in ospedale o in farmacia) mette in evidenza come la prescrizione “in advance” non incrementa le infezioni sessualmente trasmesse (OR 0.99), non riduce l’utilizzo del condom né incoraggia l’uso di metodi meno sicuri. Per contro non sembra nemmeno ridurre il rischio di gravidanze indesiderate rispetto ai metodi standard di distribuzione ( Polis et Al, 2007, Quinn, 2007).
Per quanto riguarda l’utilizzo del preparato con Levonorgestrel in Italia, dalla sua immissione in commercio nel 2001, le stima di vendita (Fig 3) evidenziano un ricorso relativamente stabile alla contraccezione di emergenza negli ultimi 3-4 , con una percentuale di utilizzo intorno al 2.4% della popolazione femminile.





Fig 3 Utilizzo del preparato a base di LNG come EC in Italia (per gentile concessione di Bayer Schering Pharma)

Implicazioni etiche e medico-legali della contraccezione di emergenza
Le implicazioni etiche sono conseguenti alla definizione di inizio della vita. La Chiesa Cattolica considera l’ovocita fecondato già “embrione ”con dignità di essere umano: di conseguenza tutti i metodi che agiscono anche prima dell’impianto sono da considerarsi “ abortivi “ in quanto “la vita umana è sacra e inviolabile in ogni momento della sua esistenza” come ha riaffermato anche Papa Benedetto XVI.
Anche recentemente, nel Febbraio 2006 la Pontificia Accademia per la Vita ha sottolineato che “Il momento che segna l’inizio dell’esistenza di un nuovo “essere umano” è rappresentato dalla penetrazione dello spermatozoo nell’ovocita…l’embrione umano nella fase del reimpianto è un essere della specie umana, un essere individuale, un essere che possiede in sé la finalità di svilupparsi in quanto persona umana ed insieme la capacità intrinseca di operare tale sviluppo……a partire dai dati biologici disponibili, riteniamo non esservi alcuna ragione significativa che porti a negare l’essere persona dell’embrione”.
Considerando da questo punto di vista la EC con il Levonorgestrel da un lato i dati relativi all’effetto antiovulatorio non spiegano a pieno l’efficacia del farmaco; dall’altro lo studio delle eventuali modificazioni indotte sull’epitelio tubarico e sull’endometrio non dà risposte consistenti su un reale meccanismo d’azione post- fertilizzazione o antinidatorio. Non disponiamo nemmeno di elementi di confronto sulla risposta in termini di funzionalità tubarica ed endometriale dopo l’uso , per altro comune,di altri progestinici ( NETA), come il LNG a derivazione androgenica, nel immediato periodo post ovulatorio. Per altro, in assenza di una miglior conoscenza dei meccanismi d’azione del preparato, molti continuano a considerare la EC come una forma d’aborto.
Per la Comunità Scientifica (OMS, FIGO, IPPF, Centre for Reproductive Rights)la vita autonoma dell’embrione inizia con l’impianto della blastocisti nella parete uterina, di conseguenza tutti i metodi che agiscono prima dell’impianto sono da considerarsi “contraccettivi”.
Da un punto di vista etico, ogni operatore sanitario dovrebbe assumere una posizione personale su ciò che intende per inizio della vita, da cui far conseguire il suo atteggiamento rispetto alla prescrizione della EC.
Secondo un parere non vincolante del Comitato Nazionale di Bioetica, visto che la contraccezione di emergenza ha come conseguenza l'interruzione del processo fecondativo (sia pure a monte dell'inizio della gravidanza in senso clinico), è un diritto del medico scegliere di non prescrivere la pillola del giorno dopo o del farmacista di non venderla (obiezione di coscienza). In Italia, tuttavia, il diritto all'obiezione di coscienza è concesso per legge solo nella pratica della interruzione volontaria di gravidanza, mentre manca una precisa indicazione per quanto riguarda la prescrizione della pillola del giorno dopo. Perciò medici o farmacisti che si rifiutano di prescrivere o rilasciare la EC, perché la considerano equivalente ad un aborto o perché ritengono la contraccezione stessa contraria alla loro etica, vengono meno ad un obbligo professionale imponendo non correttamente il loro punto di vista personale alla donna che si trova in una posizione di dipendenza e vulnerabilità. . Poiché la loro azione si basa sulla propria opposizione morale e non su una legge dello Stato, questa è stata considerata da alcuni AA ( Zohar, 2007; Hester, 2007) un abuso di potere.
Considerando la richiesta di EC all’interno di una relazione medico-paziente, ci sembra fondamentale che, durante il colloquio, la donna venga informata in maniera comprensibile, ma anche corretta sul piano del rigore scientifico, sul meccanismo d’azione della EC stessa (citando sia i dati dimostrati che le ipotesi), sulle possibilità di insuccesso del trattamento; sarebbe utile anche trovare uno spazio di discussione rispetto alla definizione del momento di inizio della vita, per scegliere in modo consapevole l’utilizzo del farmaco. Se il medico ha problemi etici alla prescrizione dovrebbe riflettere sulla possibilità di indirizzare la donna a una struttura o un collega che accolga rapidamente la sua richiesta.
Per quanto riguarda invece le problematiche medico-legali connesse alla prescrivibilità del preparato per la contraccezione di emergenza a minori, questa viene di fatto equiparata alla prescrizione di contraccettivi ormonali e quindi, in base all’articolo 2 della legge 194/78. (“La somministrazione su prescrizione medica, nelle strutture sanitarie e nei consultori, dei mezzi necessari per conseguire le finalità liberamente scelte in ordine alla procreazione responsabile è consentita anche ai minori”) non richiede il coinvolgimento dei genitori o dei legali rappresentanti; questo a maggior ragione visto che sussiste una situazione di urgenza. Ricordiamo che alcuni Autori ritengono i 13 anni il limite minimo per la liceità prescrittiva, desumendolo dalla Legge 66/1996 sulla violenza sessuale. E’ evidente che, quanto più è giovane la paziente, tanto maggiore deve essere l’attenzione di chi prescrive all’indagine del suo contesto familiare e sociale e ad ulteriori bisogni informativi o necessità di consulenza.(Tridenti et Al 2004).



















BIBLIOGRAFIA
ACOG Practice Bulletin. Clinical Management Guidelines for Obstetrician-Gynecologists, Number 69, December 2005 (replaces Practice Bulletin Number 25, March 2001). Emergency contraception. Obstet Gynecol. 2005 ;106(6):1443-52.
Allen R, Goldberg AB, Emergency contraception:, a clinical review. Clin obstet Gynecol 2007; 50(4):927-936.
Bahamondes L, Nascimento JA, Munuce MJ, Fazano F, Faundes A. The in vitro effect of levonorgestrel on the acrosome reaction of human spermatozoa from fertile men. Contraception 2003;68(1):55-9.
Bigelow JL; Dunson DB, Stanford JB, Ecochard R, Gnoth C, Colombo B Mucus observations in the fertile window: a better predictor of conception than timing of intercourse . Hum Reprod. 2004; 19, p 889-892
Brito KS, Bahamondes L, Nascimento JAA, deSantis L, Munuce MJ, The in vitro effect of emergency contraception doses of levonorgestrel on the acrosome reaction of human spermatozoa. Contraception 2005, 72(3):225-8.
Croxatto H.B., Brache V, Pavez M, Cochon L, Forcelledo M.L., Alvarez F., Massai R., Faundes A, Salvatierra A.M., Pituitaryi-ovarian function following the standard levonorgestrel emergency contraceptive dose or a single 0.5 mg dose given on the days preceding ovulation. Contraception 2004; 70, pp 442-450.
Durand M, Cravioto MC, Raymond EG, et al. On the mechanism of action of short-term levonorgestrel administration in emergency contraception. Contraception 2001;64:227– 34.
Durand M, Seppala M, Cravioto Mdel C, Koistinen H, Koistinen R, Gonzalez Macedo J, Larrea F. Late follicular phase administration of levonorgestrel as an emergency contraceptive changes the secretory pattern of glycodelin in serum and endometrium during the luteal phase of the menstrual cycle. Contraception, 2005;71(6):451-7.
Fennel R, PhD, CHES, F-ACHA, “The Emperor Has No Clothes”: Emergency Contraception Should be available Over-the-counter. J Am Coll Health, 2006; 54:257-59.
FFPRHC guidance (Faculty of Family Planning and Reproductive Health Care) Clinical Effectiveness Unit (April 2006) Emergency Contraception J Fam Plan Reprod Health Care.2006(32): 121-128.
Hapangama D, Glasier AF, Baird DT. The effects of peri-ovulatory administration of levonorgestrel on the menstrual cycle. Contraception 2001;63:123–9
Hester M, Schonfeld T, Amoura J, Gatekeeping and Personal Values: Misuses of Professional Roles Am J Bioeth, 2007; 7:6, 27 - 28
Ho PC, Kwan MS, A prospective randomised comparison of levonorgestrel with Yuzpe regimen in post-coital contraception. Hum Reprod 1993; 8:389-92.
Kesseru E, Garmendia F, Westphal N, Parada J. The hormonal and peripheral effects of dl-norgestrel in postcoital contraception. Contraception, 1974;10(4):411-24.
Lachance C, Bailey JL, Leclerc P. Expression of Hsp60 and Grp78 in the human endometrium and oviduct, and their effect on sperm functions. Hum Reprod 2007; 22(10): 2606-14
Lete I, Cabero C, Alvarez D, Olle C. Observational study on the use of emergency contraception in Spain: results of a national survey. Eur J Contracept Reprod Health Care 2003;8:203-209.
Marions L, Hultenby K, Lindell I, et al. Emergency contraception with mifepristone and levonorgestrel: mechanism of action. Obstet Gynecol 2002;100:65–71.
Marions L, Cekan SZ, Bygdeman M, Gemzell-Daniellson K. Effect of emergency contraception with levonorgestrel or mifepristone on ovarian function. Contraception, 2004;69(5):373-7.
Marston C, Meltzer H, Majeed A. Impact on contraceptive practice of making emergency hormonal contraception available over the counter in Great Britain: repeated cross-sectional surveys. BMJ, 2005;331:271.
Mikolajczyk RT, Stanford JB. Levonorgestrel emergency contraception: a joint analysis of effectiveness and machanism of action. Fertil Steril. 2007;88(3): pp565-71.
Modi DN, Shah C, Puri CP Non-genomic membrane progesterone receptors on human spermatozoa. Soc Reprod Fertil Suppl 2007; 63:515-29.
Muller AL, Llados CM, Croxatto HB. Post-coital treatment with levonorgestrel does not disrupt post-fertilization events in the rat. Contraception 2003;67:415–9.
Nascimento JAA, Seppala M, Perdigao A, Espejo Arce X, Munuce MJ, Hautala L, Koistinen R, Andrade L, Bahamondes L. In vivo assessment of the human sperm acrosome reaction and the expression of Glycodelin A in human endometrium after levonorgestrel-emergency contraceptive pill administration. Hum Reprod 2007; 22(8):2190-2195.
Novikova N, Weisberg E, Stanczyk GFZ, Croxatto HB, Fraser IS. Effectiveness of Levonorgestrel emergency contraception given before or after ovulation- a pilot study Contraception 2007; 75: 112-118.
Ortiz M.E., Croxatto H.B. Copper T intrauterine device and Levonorgestrel intrauterine system: biological basis of their mechanism of action. Contraception 2007, S16-S30.
Ortiz ME, Ortiz RE, Fuentes MA, Parraguez VH, Croxatto HB. Postcoital administration of levonorgestrel does not interfere with postfertilization events in the new-world monkey Cebus apella. Hum Reprod 2004;19:1352– 6.
Paltieli Y, Eibschitz I, Ziskind G, Ohel G, Silbermann M, Weichselbaum A. High progesterone levels and ciliary dysfunction. A possible cause of ectopic pregnancy. J Assist Reprod Genet 2000; 17(2): 103- 6
Polis CB, Schaffer K, Blanchard K, Glasier A, Harper CC, Grimes DA, Advance provision of emergency contraception for pregnancy prevention (full review) Cochrane Database Syst Rev. 2007 Apr 18;(2):CD005497. Review.
Quinn S, Review: advance provision of emergency contraception increases its use but does not reduce unplanned pregnancies . Evid Based Nurs 2007 10(4):106.
Randomised controlled trial of levonorgestrel versus the Yuzpe regimen of combined oral contraceptives for emergency contraception Task Force on Postovulatory Methods of Fertility Regulation. Lancet 1998;352: 428-33.
Sherman CA, Harvey SM, Beckman LJ, Petitti DB. Emergency contraception:
knowledge and attitudes of health care providers in a health maintenence organization. Women’s Health Issues 2001;11:488-57
Suarez S.S., Pacey A. A. Sperm Transport in the female reproductive tract. Hum Reprod. 2006, 12(1) p 23-37
Tyden T, Wetterholm M, Odlind V. Emergency contraception: the user profile.Adv Contracept 1998; 14, 171-178 (Level III).
Tridenti G., Cucurachi N, Bruni V, La Sala G.B. Aspetti medico-legali nella prescrizione contraccettiva alle adolescenti. “Donna domani” E.Piccione M.Dei (eds), CIC Ed. Internazionali, Roma 2004 p. 281-7
Trussell J, Rodriguiz G, Ellertson C, New estimates of the effectiveness of the Yuzpe regimen of emergency contraception. Contraception 1998;57: 363-9.
Ugocsai G, Rozsa M, Ugocsai P, Scanning electron microscopic (SEM) changes of the endometrium in women taking high doses of levonorgestrel as emergency postcoital contraception Contraception 2002;66(6):433-7.
Vasilakis C, Jick SS, Jick H. The risk of venous thromboembolism in users of postcoital contraceptive pills. Contraception, 1999; 59(2) 79-83.
Von Hertzen H, Piaggio G., g J, et Al Low dose mifepristone and two regimens of levonorgestrel for emergency contraception: a WHO multicenter randomized trial. Lancet, 2002;360:1803-1810.
Walsh TL, Frezieres RG. Patterns of emergency contraception use by age and ethnicity from a randomized trial comparing advance provision and information only. Contraception 2006;74(2):110-7
Wilcox AJ, Baird DD, Weinberg C Time of implantation of the conceptus and loss of pregnancy. N Engl J Med 1999; 340:1796-9.
Wilcox AJ, Dunson D, Baird DD, The timing of the “fertile Window” in the menstrual cycle: day specific estimates from a prospective study. BMJ 2000; 321:1259-1262.
Wilcox AJ, Dunson DB, Weinberg CR, Trussel J, Baird DD. Likelihood of conception with a single act of intercourse: providing benchmark rates for assessment of post-coital contraceptives. Contraception 2001; 63(4):pp211-5.
Wilcox AJ, Weinberg CR, Baird DD. Timing of sexual intercourse in relation to ovulation. Effects on the probability of conception, survival of the pregnancy, and sex of the baby. N Engl J Med. 1995; 333(23):pp1517-21.
World Health Organization. Medical elegibility criteria for contraceptive use. 3rd edition Geneva. WHO 2004
World Health Organization Selected practice recommendations for Contraceptive use. Geneva, WHO, 2005.
Zhou L, Xiao B. Emergency contraception with multiload Cu-375 SL IUD: a multicenter clinical trial Contraception.2001;64:107-112.
Ziebland S, Wyke S, Seaman P, Fairhurst K, Walker J, Glasier A. What happened when Scottish women were given advanced supplies of emergency contraception? A survey and qualitative study of women’s views and experiences. Soc Sci Med 2005;60:1767-79.
Zohar N, Moral Disagreement and Providing Emergency Contraception: A Pluralistic Alternative The American Journal of Bioethics, 2007; 7:6, 35 - 36.






 
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